曲美替尼 (Trametinib,Tramedx)

曲美替尼的說明書

曲美替尼(Trametinib)的適應症基於第二期臨床試驗的客觀緩解率與緩解持續時間數據，獲得條件性核准。本適應症的完全核准，取決於目前正在進行的確認性臨床試驗能否證實曲美替尼錠與達拉非尼甲磺酸鹽膠囊併用的臨床效益。

適應症

BRAF V600突變陽性之無法切除或轉移性黑色素瘤

本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用，適用於治療BRAF V600突變陽性之無法切除或轉移性黑色素瘤患者。

BRAF V600突變陽性黑色素瘤手術後之輔助治療

本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用，適用於完全切除之第三期BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者的輔助治療。

BRAF V600突變陽性之轉移性非小細胞肺癌

本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用，適用於治療BRAF V600突變陽性之轉移性非小細胞肺癌患者。

藥品概述

用法用量

本品之建議劑量為每日一次口服2毫克，與達拉非尼甲磺酸鹽併用，直至疾病惡化或發生無法忍受之毒性。
本品應於餐前至少1小時或餐後至少2小時服用，且應每日固定時間服用。
若錯過一次本品劑量，應於下次預定給藥時間前12小時內補服。若距下次預定給藥時間不足12小時，則不應補服。
與達拉非尼甲磺酸鹽併用時，本品應每日一次固定時間服用，並與於早晨或晚上給予之達拉非尼甲磺酸鹽一起服用。本品不可咀嚼或壓碎。

特殊族群用藥

肝功能不全

輕度肝功能不全患者無需調整劑量。中度或重度肝功能不全患者尚無臨床資料，因此無法確定起始劑量是否需要調整。本品用於中度或重度肝功能不全患者時應謹慎。

腎功能不全

輕度或中度腎功能不全患者無需調整劑量。重度腎功能不全患者尚無臨床資料，因此無法確定起始劑量是否需要調整。本品用於重度腎功能不全患者時應謹慎。

兒童使用

本品於兒童及青少年（<18歲）患者之安全性與療效尚未確立，且無相關資料。>

老年使用

65歲以上患者無需起始劑量調整。然而，65歲以上患者可能需要更頻繁地進行劑量調整。

不良反應

由於臨床試驗係於多種不同條件下進行，某一藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率無法直接與另一藥物臨床試驗中之發生率比較，亦未必反映臨床實務中所觀察到之發生率。

BRAF V600突變陽性之無法切除或轉移性黑色素瘤

曲美替尼單一療法

本品之安全性於METRIC研究中評估，該研究為一項針對BRAF V600E或V600K突變陽性、無法切除或轉移性黑色素瘤患者執行之隨機分配、開放標籤試驗。患者接受口服曲美替尼每日一次2毫克（N=211）或化學治療（N=99）（達卡巴嗪1000mg/m²每3週一次，或太平洋紫杉醇175mg/m²每3週一次）。排除LVEF異常、過去6個月內有急性冠狀動脈症候群病史、或目前為第二級或以上（紐約心臟協會分級）鬱血性心衰竭之患者。本品治療的中位持續時間為4.3個月。

於該研究中，發生導致永久停止試驗藥品的不良反應之患者比例為9%。
導致永久停止本品之最常見不良反應為左心室射出分率降低、肺炎、腎衰竭、腹瀉及皮疹。導致本品劑量降低的不良反應發生於27%之患者，最常見原因為皮疹及左心室射出分率降低。

禁忌

本品禁用於對主成分或任何賦形劑過敏之患者。

警語及注意事項

曲美替尼與達拉非尼甲磺酸鹽併用於BRAF抑制劑治療後疾病惡化之黑色素瘤患者

本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用於先前接受BRAF抑制劑治療後發生疾病惡化患者之資料有限，但這些資料顯示合併療法於此類患者之療效較低。因此，對於曾接受BRAF抑制劑治療之患者，投予合併療法前應先考慮其他治療選項。BRAF抑制劑治療疾病惡化後之最佳治療順序尚未確立。

新的原發性惡性腫瘤

皮膚惡性腫瘤

於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，2%之患者發生皮膚鱗狀細胞癌與角化棘皮瘤。基底細胞癌及新的原發性黑色素瘤則分別發生於3%及<1%之患者。開始本品與達拉非尼甲磺酸鹽合併治療前應進行皮膚學評估，治療期間每2個月一次，停用合併治療後6個月內再進行一次檢查。

非皮膚惡性腫瘤

基於其作用機轉，達拉非尼甲磺酸鹽可透過突變或其他機制活化RAS，促進惡性腫瘤生長與進展；參見達拉非尼甲磺酸鹽膠囊之仿單。於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，1%之患者發生非皮膚惡性腫瘤。應監測接受本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用治療之患者有無非皮膚惡性腫瘤之徵兆或症狀。發生非皮膚惡性腫瘤之患者無需調整本品劑量。

出血

服用本品之患者可能發生出血事件，包括重大出血（定義為關鍵部位或器官之症狀性出血）。曾有致命案例通報。於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，17%之患者發生出血事件。接受合併治療之患者中有3%發生胃腸道出血，0.6%發生顱內出血，0.5%發生致命性出血。致命性事件為腦出血及腦幹出血。所有第4級出血事件及任何未緩解之第3級出血事件應永久停止本品。對於第3級出血事件，應暫停給藥；若事件緩解，則以次一較低劑量等級恢復給藥。

結腸炎與胃腸道穿孔

接受本品單一療法或與達拉非尼甲磺酸鹽併用治療之患者中，曾有結腸炎與胃腸道穿孔（包括致命結果）之通報。於本品單一療法臨床試驗中，<1%之患者發生結腸炎，<1%發生胃腸道穿孔。於合併療法臨床試驗中，<1%之患者發生結腸炎，<1%發生胃腸道穿孔。應嚴密監測患者有無結腸炎與胃腸道穿孔之徵兆及症狀。

靜脈血栓栓塞

於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，2%之患者發生深部靜脈血栓栓塞與肺栓塞。應告知患者若出現深部靜脈血栓栓塞或肺栓塞之症狀（例如呼吸短促、胸痛、手臂或腿部腫脹），應立即就醫。危及生命之肺栓塞應永久停止本品。對於不複雜之深部靜脈血栓栓塞與肺栓塞，應暫停本品給藥至多3週；若事件緩解，則以較低劑量等級恢復給藥。

心肌病變

服用本品之患者可能發生心肌病變（包括心衰竭）。於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，6%之患者發生心肌病變，定義為左心室射出分率自基準期絕對降低≥10%且數值低於機構正常值下限。心肌病變導致本品劑量中斷或永久停藥之患者比例分別為3%及<1%。接受合併治療之50名患者中，有45名之心肌病變獲得緩解。

於本品單一療法或合併療法開始前、治療開始後1個月、以及治療期間約每3個月，應以心臟超音波或多頻道心室功能攝影掃描評估左心室射出分率。對於無症狀且左心室射出分率自基準期絕對降低≥10%且低於正常值下限之患者，應暫停本品給藥至多4週。若左心室射出分率恢復正常，則以較低劑量恢復給藥。若左心室射出分率於4週內未恢復正常，應永久停止本品。對於症狀性心肌病變，或左心室射出分率自基準期絕對降低>20%且低於正常值下限，應永久停止本品。

眼部毒性

視網膜靜脈阻塞

於本品單一療法臨床試驗中，視網膜靜脈阻塞之發生率為0.6%。合併療法臨床試驗中未通報視網膜靜脈阻塞病例。視網膜靜脈阻塞可能導致黃斑部水腫、視力減退、新生血管形成及青光眼。對於通報視力喪失或其他視覺障礙之患者，應儘快（24小時內）進行眼科評估。發生視網膜靜脈阻塞之患者應永久停止本品。

視網膜色素上皮剝離

服用本品之患者可能發生視網膜色素上皮剝離。剝離可能為雙側且多灶性，並可能發生於中央黃斑區或視網膜其他部位。於黑色素瘤與非小細胞肺癌試驗中未常規監測無症狀之視網膜色素上皮剝離，因此此發現之真實發生率未知。應定期進行眼科評估，若患者通報視覺障礙則應進行額外評估。若確診視網膜色素上皮剝離，應暫停本品給藥。若重複眼科評估顯示視網膜色素上皮剝離於3週內消退，則以相同或較低劑量恢復本品治療。若視網膜色素上皮剝離於3週內未消退，則以較低劑量恢復或永久停止本品。

間質性肺病/肺炎

於本品單一療法臨床試驗中，間質性肺病或肺炎發生於2%之患者；合併療法臨床試驗中則為1%。對於出現新發生或惡化之肺部症狀及其他徵象（包括咳嗽、呼吸困難、缺氧、肋膜積液或浸潤）之患者，應暫停本品給藥並等待臨床評估。確診為治療相關間質性肺病或肺炎之患者應永久停止本品。

嚴重發熱反應

接受本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用治療之患者可能發生嚴重發熱反應及伴有低血壓、寒顫、脫水或腎衰竭之任何嚴重程度發燒。於合併療法臨床試驗中，58%之患者發生發燒。嚴重發熱反應及伴有低血壓、寒顫、脫水或腎衰竭之任何嚴重程度發燒發生於5%之患者。伴有低血壓之發燒發生於4%，伴有脫水者3%，伴有暈厥者2%，伴有腎衰竭者1%，伴有嚴重寒顫者<1%。

本品單一療法時，若體溫≥38°c應暫停給藥；合併療法時，應同時暫停本品與達拉非尼甲磺酸鹽。若發燒復發，亦可在首次出現發燒徵兆時開始中斷治療。發燒可能併發低血壓、寒顫、脫水或腎衰竭。應評估有無感染之徵兆與症狀，並於嚴重發燒期間及之後監測血清肌酸酐及其他腎功能參數。待患者症狀已緩解至少24小時後，若適用，以相同或較低劑量恢復本品單一療法或與達拉非尼甲磺酸鹽合併治療。

對於曾有嚴重發熱反應或併發症發燒病史之患者，在恢復本品治療時，應預防性投予退燒藥作為輔助治療。於第二次或後續發作時，若發燒未於3天內回到基準值，或在無活動性感染之情況下與發燒相關併發症（例如脫水、低血壓、腎衰竭或嚴重寒顫）有關，應投予皮質類固醇（例如泼尼松每日10毫克）至少5天。

嚴重皮膚毒性

於接受達拉非尼甲磺酸鹽與本品併用治療期間，曾通報可能危及生命或致命之嚴重皮膚不良反應，包括史蒂文斯-強森症候群及伴隨嗜伊紅性白血球增加與全身症狀之藥物反應。於合併療法臨床試驗中，其他嚴重皮膚毒性發生於<1%之患者。應監測新發生或惡化之嚴重皮膚反應；若發生嚴重皮膚不良反應，應永久停止本品。對於其他皮膚毒性，應暫停本品給藥。若皮膚毒性於3週內改善或緩解，則以較低劑量恢復本品治療。若皮膚毒性於3週內未改善，應永久停止本品。

高血糖

於本品與達拉非尼甲磺酸鹽併用之臨床試驗中，15%之糖尿病患者需要更積極之抗糖尿病治療。第3級及第4級高血糖發生於2%之患者。對於有糖尿病或高血糖病史之患者，於開始本品與達拉非尼甲磺酸鹽合併治療時及依臨床適應應監測血糖數值。依臨床徵象開始或調整抗糖尿病藥物。

合併療法相關風險

本品適用於與達拉非尼甲磺酸鹽併用。開始合併療法前，請查閱達拉非尼甲磺酸鹽膠囊之仿單以了解達拉非尼甲磺酸鹽之嚴重風險資訊。

胚胎-胎兒毒性

應告知具生育能力之女性，動物研究顯示曲美替尼可能對胎兒發育造成傷害。應建議具生育能力且有活躍性行為之女性，於接受本品治療期間及最後一次給藥後至少16週內，使用有效之避孕措施（導致懷孕率<1%之方法）。告知接受本品與達拉非尼甲磺酸鹽合併治療之具生育能力女性，達拉非尼甲磺酸鹽可能降低口服或任何其他全身性荷爾蒙避孕藥之療效，應使用有效之替代避孕方法。

對開車及操作機械能力之影響

本品對開車及操作機械能力有輕微影響。考量患者執行需要判斷、運動及認知技能之任務的能力時，應注意患者之臨床狀況及不良反應概況。應建議患者，可能發生之疲勞、眩暈或眼部問題可能影響其執行此類任務之能力。

心臟電氣生理學

於一項針對32名患者（第1天接受安慰劑，第2-14天接受本品每日一次2毫克，第15天接受本品3毫克）之專門研究中，評估了曲美替尼對校正後QT間期延長之潛在影響。該研究未偵測到具臨床意義之QTc延長。於接受本品與達拉非尼甲磺酸鹽合併治療患者之臨床試驗中，0.8%之患者出現QTc延長>500毫秒，3.8%之患者之QTc自基準期增加>60毫秒。

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